本书共分五章,内容包括:表观遗传的理论基础,表观遗传的调控机制,表观遗传的现象、环境及其治疗,表观遗传与肿瘤的发生及诊疗,表观遗传与消化道肿瘤诊疗的实践研究。
随着人类基因组研究的不断深入,遗传学家发现,在基因组中除了DNA序列和RNA序列,还有许多调控基因的信息,它们本身虽然不改变基因的序列,但是可以通过基因修饰、蛋白质与蛋白质、DNA与其他分子的相互作用,影响和调节遗传基能和特性。的病因及发病机制较为复杂,因此应利用表观遗传学技术,以不改变基因密码本身而影响DNA的辅助分子和调控机制的方式,来关闭细胞中高度活化的异常基因,为的诊治提供新的方法和手段。
鉴于此,笔者撰写了《表观遗传机制与消化道诊疗》一书。在内容编排上共设置五章:章是表观遗传的理论基础,内括表观遗传的认知、来自表观遗传的挑战、表观遗传的研究方法及其运用、表观遗传的发展趋势与展望;第二章是表观遗传的调控机制,内括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA;第三章论述表观遗传的现象、环境及其,内括表观遗传的现象、表观遗传的环境分析、表观遗传的技术;第四章分析表观遗传与的发生及诊疗,内括表观遗传与发生的机制、表观遗传与的诊断及、消化道中表观遗传修饰与;第五章是表观遗传与消化道诊疗的实践研究,内括表观遗传与食管癌的诊疗策略、表观遗传与胃癌的临床应用、表观遗传与肝癌的诊疗技术、表观遗传与结直肠癌的措施。
本书内容实,通俗易懂,理论结构合理,本着务实、求新与开拓的精神,结、研究、提炼的基础上,既有表观遗传的理论基础、调控机制等相关知识的介绍,又有表观遗传与食管癌、胃癌、肝癌、结直肠癌诊疗的具体实践探讨,力求从理论和实践结合的角度,为推动表观遗传的创新与发展提供参考和借鉴。
笔者在撰写本书的过程中,得到了许多专家学者的帮助和指导,在此表示诚挚的谢意。由于笔者水平有限,加之时间仓促,书中所涉及的内容难免有疏漏之处,希望各位读者多提宝贵意见,以便笔一步修改,使之更加完善。
表观遗传的理论基础
节表观遗传的认知
一、表观遗传学
经典遗传学认为遗传的分子基础是核酸,生命的遗传信息储存在核酸的碱基序列上,碱基序列的改变会引起生物体表型的改变,而且这种改变可以从上一代传递到下一代。然而,现代生物括人类在内)从祖先基因组中所获得的育化信息并不仅仅是基因序列。在基因的脱氧核糖核酸(DNA)序列不发生变化的条件下,基因表达发生的改变也是可以遗传的,从而导致可遗传的表型变化,这种表型变化因为没有直接涉及基因的序列信息,是“表观”的,所以被称为表观遗传修饰。由此,遗传学的研究又开辟了一个新的领域——表观遗传学。
生物遗传信息储存于DNA序列中,传统遗传学研究基于DNA序列改变所致的基因表达水平的变化,如基因突变、杂合性丢失和微不稳定性等。但是,在基因组中除DNA和核糖核酸(RNA)序列外,还存在许多调控基因的信息。这些信息虽然不改变基因序列,却可以通过基因修饰、蛋白质与蛋白质、DNA与其他分子的相互作用,影响和调节遗传基能和特性,并且能够通过发育和细胞增殖来稳定传递能特性,这就是表观遗传。表观遗传学是指在基因的DNA序列不发生改变的情况下,基因的表达水能发生改变,并产生可遗传表型的遗传学分支学科。
表观遗传具有三个主要特征:①可遗传性;②可逆性;③DNA不变。表观遗传的主要观点是,有机体的大部分性状是由DNA序列中的编码链传递的,但是DNA序列以外的化学标记编码的表观遗传密码,对于有机体的健康及表型特征,同样也有深刻的影响。从根本上而言,表观遗传是环境因素与细胞内的遗传物质发生交互作用的结果。对于生物个体而言,遗传学信息提供了合括表观遗传修饰在内的各种蛋白质的蓝图,而表观遗传学信息调控着适当的一组表达基因及其表达的程度,即表观遗传学信息提供何时、何地和如何应用遗传学信息的指令。在整个生命过程中,表观遗传学信息能在不改变DNA序列的情况下对激素、生长因子等调节分子传递的环境信息作出反应。因此,遗传学和表观遗传学既相互区别又相辅相成,共同确保生命体的能。
生物界存在许多遗传学难以解释的现象,如人体内的所有细胞都携带着相同的基因组,但不同的组织器官却表现出不同的能。又如,同卵双生分享相同的遗传基因组,却能够表现出表型上的差异或对疾病具有不同的易感性。再如,研究中发现某些基因不表达可以导致的发生或加速恶化,有些基因不表达属于基因突变的结果,但一些基因没改变却莫名其妙地不表达了。此外,环境、饮食等外在因素也可以改变人体或其他生物的外在表型,甚至可以遗传。这些反常现象长期困扰着遗传学家,并提示需要理论突破和创新。
人类基因组计划的完成,不仅没能很好地解答这些困惑,反而提出了新的问题。例如:为何人与猿的编码链仅差1%,而两者的表型差异如此之大;人类基因组中含有30亿个碱基对,但仅用1%的碱基对编码25000个基因,其余的碱基对是否是无用的;等等。
这些问题都是在后基因组时代迫切需要解决的问题。
1939年,表观遗传学(epigenetics)这一术语被提出。1941年,种表观遗传学现象——位置效应被发现,即因为基因周边基因组环境的改变,引发基因可逆的失活。位置效应通常是由于处在有转录活性常染色质区的基因,移近至无转录活性异染色质(HC)区的结果。这种因基因位置改变引发的基因失活,在相同遗传背景的细胞群体中产生不同的表型,状如花斑。
1942年,现代表观遗传学的概念被代表观遗传学认为基因型通过一些“偶然的、不确定的机制”决定了不同的表型。1987年,遗传学家确定可以在两个层面上研究高等生物的基因属性:个层面是基因的世代间传递的规律,这属于遗传学;第二个层面是生物从受精卵到成体的发育过程中基因活性变化的规律,这属于表观遗传学。1994年,遗传学家发现基因活性的变化不仅发育过程中,也发生在生物体已分化的细胞中,基因活性的某种变化可以通过有丝分裂的细胞遗传下去。